Мутантне матичне ћелије пркосе правилима развоја

Замислите да печете торту, али вам је понестало соли. Чак и са састојком који недостаје, тесто и даље изгледа као тесто за торте, тако да га ставите у рерну и прекрстите прсте, очекујући да ћете на крају добити нешто слично нормалном колачу. Уместо тога, вратите се сат времена касније и пронађете потпуно кувани одрезак.

Звучи као практична шала, али ова врста шокантне трансформације је оно што се заиста догодило јелу са матичним ћелијама миша када су научници са института Гледстон уклонили само један ген — матичне ћелије које су биле предодређене да постану срчане ћелије изненада су личиле на претходнике можданих ћелија. Случајно запажање научника поништава оно што су мислили да знају о томе како се матичне ћелије претварају у одрасле ћелије и одржавају свој идентитет док сазревају.

„Ово заиста доводи у питање фундаменталне концепте о томе како ћелије остају на свом курсу када крену својим путем да постану ћелије срца или мозга“, каже др Беноа Бруно, директор Гледстонова института за кардиоваскуларне болести и старији аутор нове студије објављене у Природа.

Нема повратка

Ембрионалне матичне ћелије су плурипотентне — оне имају способност да се разликују или трансформишу у сваки тип ћелије у потпуно формираном телу одрасле особе. Али потребно је много корака да би матичне ћелије створиле типове одраслих ћелија. На свом путу да постану срчане ћелије, на пример, ембрионалне матичне ћелије се прво диференцирају у мезодерм, једно од три примитивна ткива пронађена у најранијим ембрионима. Даље низ стазу, ћелије мезодерма се гранају и праве кости, мишиће, крвне судове и срчане ћелије.

Опште је прихваћено да када ћелија почне да се диференцира на једном од ових путева, не може да се окрене да изабере другачију судбину.

„Прилично сваки научник који говори о судбини ћелија користи слику пејзажа Ваддингтона, који много личи на скијалиште са различитим скијашким стазама које се спуштају у стрме, одвојене долине“, каже Брунеау, који је такође председавајући Виллиам Х. Иоунгер Цхаир Кардиоваскуларна истраживања на Гледстону и професор педијатрије на УЦ Сан Францисцо (УЦСФ). „Ако је ћелија у дубокој долини, нема начина да прескочи у потпуно другу долину.“

Пре једне деценије, Гледстонова виши истраживач Схиниа Иаманака, МД, ПхД, открио је како да репрограмира потпуно диференциране одрасле ћелије у индуковане плурипотентне матичне ћелије. Иако ово није дало ћелијама могућност да скачу између долина, деловало је као ски лифт назад на врх диференцијације.

Од тада, други истраживачи су открили да се уз одговарајуће хемијске знакове неке ћелије могу претворити у блиско повезане типове кроз процес који се назива „директно репрограмирање“ – попут пречице кроз шуму између суседних ски стаза. Али ни у једном од ових случајева ћелије не би могле спонтано да скачу између драстично различитих путева диференцијације. Посебно, ћелије мезодерма нису могле да постану претходници тако удаљених типова као што су мождане ћелије или ћелије црева.

Ипак, у новој студији, Брунеау и његове колеге показују да, на њихово изненађење, прекурсори срчаних ћелија заиста могу да се трансформишу директно у прекурсоре можданих ћелија - ако недостаје протеин који се зове Брама.

Изненађујуће запажање

Истраживачи су проучавали улогу протеина Брама у диференцијацији срчаних ћелија, јер су 2019. открили да он ради заједно са другим молекулима повезаним са формирањем срца.

У посуди са матичним ћелијама ембриона миша, користили су ЦРИСПР приступе за уређивање генома да би искључили ген Брм (онај који производи протеин Брама). И приметили су да се ћелије више не разликују у нормалне прекурсоре срчаних ћелија.

„После 10 дана диференцијације, нормалне ћелије ритмично туку; они су очигледно срчане ћелије“, каже др Светансу Хота, први аутор студије и научник у лабораторији Брунеау. „Али без Браме, постојала је само маса инертних ћелија. Уопште нема батина.”

Након даље анализе, Брунеауов тим је схватио да је разлог зашто ћелије нису тукле тај што уклањање Брахме не само да је искључило гене потребне за срчане ћелије, већ и активирало гене потребне у можданим ћелијама. Прекурсорске ћелије срца сада су биле ћелије прекурсора мозга.

Истраживачи су затим пратили сваки корак диференцијације и неочекивано открили да се ове ћелије никада нису вратиле у плурипотентно стање. Уместо тога, ћелије су направиле далеко већи скок између путева матичних ћелија него што је икада раније примећено.

„Оно што смо видели је да ћелија у једној долини пејзажа Ваддингтон, са правим условима, може скочити у другу долину, а да се претходно не врати лифтом до врха“, каже Бруно.

Лекције за болести

Док је окружење ћелија у лабораторијској посуди иу целом ембриону прилично другачије, запажања истраживача држе лекције о здрављу и болести ћелија. Мутације у гену Брм су повезане са урођеним срчаним обољењима и са синдромима који укључују функцију мозга. Ген је такође укључен у неколико карцинома.

„Ако уклањање Брахме може претворити ћелије мезодерма (попут прекурсора срчаних ћелија) у ћелије ектодерма (попут прекурсора можданих ћелија) у посуди, онда су можда мутације у гену Брм оно што неким ћелијама рака даје могућност да масовно мењају свој генетски програм,“ каже Бруно.

Налази су такође важни на нивоу основног истраживања, додаје он, јер могу да расветле како ћелије могу да промене свој карактер у условима болести, као што је срчана инсуфицијенција, и за развој регенеративних терапија, изазивањем нових срчаних ћелија, на пример.

„Наша студија нам такође говори да су путеви диференцијације далеко сложенији и крхкији него што смо мислили“, каже Брунеау. „Боље познавање путева диференцијације нам такође може помоћи да разумемо урођене срчане — и друге — мане, које делом настају услед дефектне диференцијације.