Нови приступ за спречавање озбиљних нуспојава имунотерапије против рака

Било да се ради о деци која се суочавају са ретким аутоимуним болестима или пацијентима са раком који траже обећавајуће нове имунолошке терапије, све више људи учи о често смртоносном облику прекомерне реакције имуног система који се зове „олуја цитокина“.              

Клиничари и научници који већ дуго знају за цитокинске олује такође знају да многи фактори могу бити укључени у њихово покретање, а само неколико третмана их може успорити. Сада, тим из Цинциннати Цхилдрен'с извештава о успеху у раној фази у укроћивању неких цитокинских олуја ометањем сигнала који потичу из активираних Т ћелија у нашем имунолошком систему. 

Детаљни налази су објављени 21. јануара 2022. у часопису Сциенце Иммунологи. Студија има три водећа аутора: Маргарет МцДаниел, Ааканксха Јаин и Аманпреет Сингх Цхавла, др. Виши дописни аутор био је Цхандрасхекхар Пасаре, ДВМ, ПхД, професор, Одсек за имунобиологију и ко-директор Центра за инфламацију и толеранцију у Синсинатију за децу.

„Ово откриће је важно јер смо код мишева показали да се системски инфламаторни путеви укључени у ову врсту цитокинске олује вођене Т ћелијама могу ублажити“, каже Пасаре. „Биће потребно више посла да се потврди да приступ који смо користили код мишева такође може бити безбедан и ефикасан за људе. Али сада имамо јасан циљ који треба да следимо.”

Шта је цитокинска олуја?

Цитокини су сићушни протеини које луче готово све врсте ћелија. Десетине познатих цитокина обављају низ виталних, нормалних функција. У имунолошком систему, цитокини помажу да се Т-ћелије и друге имуне ћелије усмере да нападну и уклоне вирусе и бактерије које нападају, као и да се боре против рака.

Али понекад, цитокинска „олуја“ је резултат превише Т ћелија у борби. Резултат може бити прекомерна упала која може изазвати екстремно, чак и фатално оштећење здравих ткива.

Ново истраживање баца светло на процес сигнализације на молекуларном нивоу. Тим извештава да постоје најмање два независна пута који изазивају упалу у телу. Иако постоји добро познат и утврђен пут упале за реаговање на спољне освајаче, овај рад описује мање разумљив пут који покреће „стерилну“ или имунолошку активност која није повезана са инфекцијом.

Надајућа вест за негу рака

Два најузбудљивија развоја неге рака у последњих неколико година била су развој инхибитора контролних тачака и Т ћелијска терапија химеричних антигенских рецептора (ЦАР-Т). Ови облици лечења помажу Т ћелијама да открију и униште ћелије рака које су претходно избегавале природну одбрану тела.

Неколико лекова заснованих на ЦАР-Т технологији одобрено је за лечење патената који се боре против дифузног лимфома великих Б-ћелија (ДЛБЦЛ), фоликуларног лимфома, лимфома ћелија плашта, мултиплог мијелома и Б-ћелијске акутне лимфобластне леукемије (АЛЛ). У међувремену. један број инхибитора контролних тачака помаже људима са раком плућа, рака дојке и неколико других малигнитета. Ови третмани укључују атезолизумаб (Тецентрик), авелумаб (Бавенцио), цемиплимаб (Либтаио), достарлимаб (Јемперли), дурвалумаб (Имфинзи), ипилимумаб (Иервои), ниволумаб (Опдиво) и пембролизумаб (Кеитруда).

Међутим, за неке пацијенте, ови третмани могу дозволити ројевима лажних Т-ћелија да нападну здрава ткива, као и рак. У низу експеримената на мишевима и лабораторијама, истраживачки тим из Синсинатија за децу извештава о проналажењу извора упале која је резултат овог лошег понашања Т ћелија и показује начин да се то спречи.

„Идентификовали смо критични сигнални чвор који користе Т ћелије ефекторске меморије (ТЕМ) за мобилизацију широког проинфламаторног програма у урођеном имунолошком систему“, каже Пасаре. „Открили смо да се токсичност цитокина и аутоимуна патологија могу у потпуности спасити у вишеструким моделима упале изазване Т ћелијама ометањем ових сигнала било уређивањем гена или једињењима малих молекула.

Без лечења, 100 процената мишева изазваних да доживе цитокинску олују попут оних изазваних терапијом ЦАР-Т умрло је у року од пет дана. Али 80 одсто мишева третираних антителима за блокирање сигнала који потичу из активираних Т ћелија преживело је најмање седам дана.

Откриће није применљиво на ЦОВИД-19

Многи људи са тешким инфекцијама вирусом САРС-ЦоВ-2 такође су претрпели цитокинске олује. Међутим, постоје кључне разлике између системске упале изазване вирусном инфекцијом и овог „стерилног“ облика бежеће упале изазване активираним Т ћелијама.

„Идентификовали смо кластер гена који су јединствено индуковани ТЕМ ћелијама које нису укључене у одговор на вирусну или бактеријску инфекцију“, каже Пасаре. "Ово означава дивергентну еволуцију ова два механизма урођене активације."

Следећи кораци

У теорији, третман антителима сличан оном који је коришћен у студијама на мишевима могао би се дати пацијентима са раком пре него што приме ЦАР-Т терапију. Али потребно је више истраживања да би се утврдило да ли је такав приступ довољно безбедан за тестирање у клиничким испитивањима на људима.

Поред тога што обећавајући облик неге рака чини доступним већем броју људи, контрола овог стерилног пута запаљења може бити од помоћи за децу рођену са једном од три веома ретке аутоимуне болести, укључујући ИПЕКС синдром, који је узрокован мутацијом гена ФОКСП3; ЦХАИ болест, која је резултат неисправности ЦТЛА-4 гена; и ЛАТИАЕ болест, узрокована мутацијама у ЛРБА гену.