Otkrivena nova veza između Alchajmerove bolesti i disfunkcija imunih ćelija

U studiji objavljenoj u časopisu iScience, tim pokazuje da suptilna epileptička aktivnost podstiče abnormalnu upalu mozga na modelima miša koji simuliraju ključne aspekte Alchajmerove bolesti. Naučnici pokazuju da se više poznatih igrača u Alchajmerovoj bolesti uklapa u ovu intrigantnu vezu između nervnog sistema i imunog sistema, uključujući protein tau, često pogrešno savijen i agregiran u obolelim mozgovima, i TREM2, genetski faktor rizika za bolest.

„Naši nalazi sugerišu načine za sprečavanje i preokretanje abnormalnosti povezanih sa Alchajmerovom bolešću u moždanim mrežama i imunološkim funkcijama“, kaže Lennart Mucke, MD, direktor Gledstonova instituta za neurološke bolesti i viši autor nove studije. "Ove intervencije bi mogle smanjiti simptome bolesti i čak bi mogle pomoći u modifikaciji toka bolesti."

Povezivanje epileptičke aktivnosti i upale mozga

Naučnici već neko vreme znaju da je Alchajmerova bolest povezana sa hroničnom upalom u mozgu. Čini se da je pokretač ove upale nakupljanje amiloidnih proteina u obliku „plakova“, neuropatološkog obeležja bolesti.

U novoj studiji, istraživači su identifikovali nekonvulzivnu epileptičku aktivnost kao još jedan kritičan pokretač hronične upale mozga u modelu miša koji je povezan sa Alchajmerovom bolešću. Ova suptilna vrsta epileptičke aktivnosti takođe se javlja kod značajnog dela ljudi sa Alchajmerovom bolešću i može biti prediktor bržeg kognitivnog pada kod pacijenata.

„Jedan od načina na koji ova subklinička epileptička aktivnost može da ubrza kognitivni pad je promovisanje upale mozga“, kaže dr Melani Das, naučnica u Muckeovoj grupi i vodeći autor rada. "Bili smo uzbuđeni što smo pronašli dve terapijske intervencije koje su potisnule i epileptičku aktivnost i upalu mozga."

U modelu miša, naučnici su sprečili obe abnormalnosti koristeći genetski inženjering da eliminišu protein tau, koji promoviše hiperekscitabilnost neurona (ispaljivanje previše neurona u isto vreme). Takođe su bili u stanju da preokrenu promene na neuronskoj mreži i imunim ćelijama, barem delimično, tretiranjem miševa lekom protiv epilepsije levetiracetamom.

Nedavno kliničko ispitivanje levetiracetama koje je proizašlo iz Muckeovog prethodnog rada otkrilo je kognitivne prednosti kod pacijenata sa Alchajmerovom bolešću i subkliničkom epileptičnom aktivnošću, a terapije za snižavanje taua su u razvoju, takođe na osnovu istraživanja u Muckeovoj laboratoriji. Nova studija ponovo potvrđuje koliko bi ovi tretmani mogli biti obećavajući za ljude u ranim stadijumima Alchajmerove bolesti.

Nova funkcija uticajnog gena za Alchajmerovu bolest

Upala nije ista; može izazvati bolest, kao što je slučaj u stanjima kao što je reumatoidni artritis, ili može pomoći telu da se izleči, na primer, nakon posekotine.

„Važno je razlikovati da li Alchajmerova bolest izaziva previše loše upale, neuspeh dobre upale ili oboje“, kaže Muke, koji je ujedno i istaknuti profesor neuronauke Džozefa B. Martina i profesor neurologije na UC San Francisco. „Gledajući aktivaciju inflamatornih ćelija u mozgu, ne možete odmah da kažete da li je aktivacija dobra ili loša, pa smo odlučili da dalje istražimo.

Mucke i njegove kolege otkrili su da, kada su smanjili epileptičku aktivnost u mozgu miša, jedan od inflamatornih faktora koji je najviše pogođen bio je TREM2, koji proizvodi mikroglija, rezidentne imunološke ćelije mozga. Ljudi sa genetskim varijantama TREM2 imaju dva do četiri puta veću verovatnoću da će razviti Alchajmerovu bolest nego ljudi sa normalnim TREM2, ali naučnici još uvek pokušavaju da dešifruju precizne uloge koje ovaj molekul igra u zdravlju i bolesti.

Naučnici su prvo pokazali da je TREM2 povećan u mozgu miševa sa amiloidnim plakovima, ali smanjen nakon supresije njihove epileptičke aktivnosti. Da bi saznali zašto, ispitali su da li TREM2 utiče na osetljivost miševa na niske doze leka koji može izazvati epileptičnu aktivnost. Miševi sa smanjenim nivoom TREM2 pokazali su više epileptičke aktivnosti kao odgovor na ovaj lek od miševa sa normalnim nivoima TREM2, što sugeriše da TREM2 pomaže mikroglijama da potiskuju abnormalne neuronske aktivnosti.

„Ova uloga TREM2 bila je prilično neočekivana i sugeriše da bi povećani nivoi TREM2 u mozgu zapravo mogli da služe korisnoj svrsi“, kaže Das. „TREM2 je prvenstveno proučavan u vezi sa patološkim obeležjima Alchajmerove bolesti kao što su plakovi i zapetljani. Ovde smo otkrili da ovaj molekul takođe ima ulogu u regulisanju funkcija neuronske mreže.

„Genetske varijante TREM2 koje povećavaju rizik od Alchajmerove bolesti izgleda da narušavaju njegovu funkciju“, dodaje Mucke. "Ako TREM2 ne radi kako treba, imunim ćelijama bi moglo biti teže da potisnu hiperekscitabilnost neurona, što bi zauzvrat moglo doprineti razvoju Alchajmerove bolesti i ubrzati kognitivni pad."

Nekoliko farmaceutskih kompanija razvija antitela i druga jedinjenja za poboljšanje funkcije TREM2, prvenstveno za poboljšanje uklanjanja amiloidnih plakova. Prema Muckeu, takvi tretmani mogu takođe pomoći u suzbijanju abnormalne mrežne aktivnosti kod Alchajmerove bolesti i srodnih stanja.